携带MN1::ZNF341基因融合的侵袭性儿童「原始圆细胞肿瘤」与神经母细胞瘤相仿，或为新型疾病亚型_特征_病例

神经母细胞瘤是幼儿最常见的肿瘤之一，起源于肾上腺髓质或椎旁交感神经节。本文报道了三例年龄小于 1.5 岁患儿中出现的原始圆细胞肿瘤（primitive round cell tumor），其临床和病理特征与神经母细胞瘤具有显著相似性。然而与神经母细胞瘤不同的是，这些原始肿瘤既未显示神经母细胞分化的特异性组织学证据，也缺乏免疫表型，且存在MN1::ZNF341基因融合。所有患儿在接受神经母细胞瘤治疗期间均出现病情进展，最终死于疾病。这些“模仿”神经母细胞瘤的高度侵袭性肿瘤似乎是一种新型且独特的疾病实体，需要进一步深入研究以明确其特征。

背 景

儿童原发圆细胞肿瘤在临床表现、预后、组织病理学和分子特征方面具有多样性且存在重叠。部分肿瘤具有明确的细胞起源和特征性受累部位，这些特征有助于指导诊断评估。神经母细胞瘤即为此类典型发育性肿瘤的代表，其起源于原始神经嵴细胞，最常见于肾上腺（特别是髓质），其次可发生于椎旁交感神经节。该肿瘤是 1 岁以下婴儿最常见的儿童肿瘤，发病率约为每万名新生儿中 14 例，其临床表现存在广泛异质性，组织学成熟谱系也呈现多样性。神经母细胞瘤的分子驱动机制包括导致MYC家族和ALK基因过表达的遗传学改变，以及涉及端粒维持的异常（如TERT过表达或通过替代途径维持端粒从而获得无限增殖潜能）。与尤因肉瘤等部分圆细胞肿瘤不同，尽管偶有涉及ALK或TERT的重排报道，神经母细胞瘤通常不呈现复发性基因组重排特征。

本文报道了三例具有神经母细胞瘤样临床表现和形态学特征的高侵袭性原始圆细胞肿瘤，但这些肿瘤在免疫组织化学和分子特征上与神经母细胞瘤存在显著差异，且对神经母细胞瘤治疗方案无反应。该类肿瘤因携带MN1::ZNF341融合基因而可能代表一种新型独立病种，需进一步研究其特征。值得注意的是，该肿瘤易被误诊为神经母细胞瘤，临床实践中需警惕这一潜在诊断陷阱。

TIPS｜圆细胞肿瘤（round cell tumor）[2]

圆细胞肿瘤是指一组由相对较小、单调的未分化细胞（核质比增加）组成的高度侵袭性恶性肿瘤。恶性小圆细胞肿瘤（malignant small round cell tumor，MSRCT）是指由恶性圆形细胞组成的肿瘤，这些细胞在风干涂片中比红细胞稍大或大两倍。

这类肿瘤的特征是细胞小而圆，且相对未分化。由于小圆细胞肿瘤呈未分化或原始特征，其鉴别诊断尤其困难。分化良好的肿瘤通常易于诊断，但当肿瘤分化不良时，其诊断形态学特征难以识别，因此可能无法确诊。细针穿刺细胞学检查（FNAC）在这些肿瘤的诊断中起着重要作用。

▲圆细胞肿瘤介绍

研究结果

临床特征

患者的临床特征总结于表1。所有病例均在出生后 1.5 岁以内发病。其中两例患儿初诊时发现肾上腺肿块，第三例则以颈部椎旁肿块为首发表现。所有病例在初诊时或病程中均出现广泛转移病灶，累及部位包括皮肤、皮下组织、骨骼及其他内脏。儿茶酚胺水平检测显示两例处于正常范围或仅轻度升高，一例未检测（表1）。尽管存在上述差异，但基于其他临床病理特征，这些肿瘤在初始阶段被考虑为神经母细胞瘤，并接受相应治疗。然而所有患者在治疗期间病情仍持续进展，最终因肿瘤广泛播散死亡。

▲表1 患者临床病理特征

影像学特征

影像学表现总结于表1和图1A–M。三例患者的PET扫描均显示高代谢摄取。间碘苄胍（MIBG）显像中，患者1的肿瘤呈轻度摄取，而另两例患者的肿瘤均无摄取。

▲图1 患者影像学和病理结果

组织病理学特征

三例患者的病理学检查结果显示出与神经母细胞瘤相似的显著共性，但伴随异常特征（图1N–Y）。镜下观察显示单一形态的圆形细胞呈弥漫性增殖，表现为高核质比、活跃的核分裂象及核碎裂，类似于具有高核分裂-核碎裂指数（MKI）的未分化型神经母细胞瘤。免疫组化检测显示，所有病例突触素（synaptophysin）和cMyc均呈阳性（此表型可见于神经母细胞瘤），但神经母细胞瘤的经典标志物配对样同源框2B（PHOX2B）则为阴性。值得注意的是，类固醇生成因子-1（SF1，一种特征性表达于肾上腺皮质的转录因子）在所有病例中均呈弥漫性强阳性。

分子特征

三例病例均通过下一代测序技术（NGS）完成基因检测。所有病例均检出新型MN1::ZNF341融合基因，表现为MN1基因1号外显子与ZNF341基因2号外显子发生框内融合。病例2同时检出致病性PIK3CA p.E545K突变，变异丰度为 5%。其他免疫组化标记及分子检测细节详见表1。

讨 论

本研究报道了三例具有神经母细胞瘤样临床表现与组织病理学特征、但携带MN1::ZNF341基因重排且对神经母细胞瘤治疗无反应的高度侵袭性肿瘤。所有病例均出现广泛转移、对多药联合化疗耐药，并最终死亡。

从临床角度分析，两例患儿的肾上腺肿块及第三例可能的椎旁原发灶（伴淋巴结、多发性骨、皮下及骨髓转移），结合其年龄及突触素阳性高MKI圆细胞肿瘤的病理特征，均高度提示神经母细胞瘤。其中两例还出现中枢神经系统转移。然而，部分关键病理特征不符合神经母细胞瘤的典型表现，提示这是一种尚未被描述的罕见疾病。虽然免疫组化结果显示出神经母细胞瘤特征的神经/神经内分泌表型（如突触素阳性），但未观察到神经母细胞瘤常见的轴突形成或神经母细胞分化迹象，也缺乏PHOX2B（神经嵴衍生物谱系标志物，在肾上腺髓质和自主神经节发育中起关键作用）的明确表达——该标志物即使在未分化型神经母细胞瘤中也呈稳定阳性。值得注意的是，与肾上腺皮质发育密切相关的转录因子SF-1在这些病例中呈弥漫性强阳性。

SF-1阳性的生物学意义尚需深入探究。该标志物在所有肿瘤中一致性表达，且至少两例原发于肾上腺，强烈提示肿瘤可能起源于肾上腺皮质细胞。研究团队特别考虑了这些肿瘤是否为肾上腺皮质癌的可能性。事实上，其中一例患者后续按肾上腺皮质癌进行治疗，但未获疗效。此外，这些肿瘤的形态学和分子特征与肾上腺皮质癌存在显著差异：肾上腺皮质癌细胞通常呈上皮样，胞质更丰富且多形性更明显；其分子特征多与TP53基因突变及Wnt/β-连环蛋白信号通路相关基因（如ZNRF3、CTNNB1）异常有关，其中约 4% 病例与李-法美尼综合征（LFS）、多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）或贝克威思-韦德曼综合征（BWS）等遗传易感综合征相关，而本组病例均未检出上述改变。此外，目前尚无肾上腺皮质癌发生基因融合的报道。因此，本组病例可能起源于原始肾上腺皮质细胞，但属于独立于肾上腺皮质癌的新型病种。

病例3以颈部肿块为首发表现，对肾上腺皮质起源假说提出挑战。但该患儿在疾病进展期影像学检查发现腹膜后病变，可能提示原发于肾上腺的肿瘤持续生长。此外，考虑到左颈部是腹部-盆腔肿瘤经胸导管转移的常见部位，该颈部肿块可能为转移灶而非原发灶。

MN1::ZNF341融合基因在肿瘤（neoplasia）中尚属首次报道，其致癌机制尚未明确。但已有研究显示，MN1基因变异可见于中枢神经系统（CNS）肿瘤和急性髓系白血病（AML）。在中枢神经系统高级别神经上皮肿瘤（HGNET）中，包括MN1基因改变的星形母细胞瘤，已报道MN1主要与BEND2形成融合基因。与本研究中的MN1::ZNF341肿瘤不同，MN1基因改变的CNS HGNET表达上皮性标志物而非神经内分泌标志物，但其共同的MN1基因改变、神经表型及原始形态学特征提示两者可能存在潜在关联。此外，MN1易位及过表达与AML的不良预后及肿瘤发生相关。ZNF341作为一种核锌指转录因子，可调控STAT3蛋白的表达，后者参与维持人类免疫稳态。有限研究提示ZNF341缺陷可能通过DNA修复机制受损促进恶性转化。

综上，本研究报道了三例携带MN1::ZNF341基因重排的高侵袭性原始圆细胞肿瘤。该肿瘤好发于低龄患儿，临床与病理均“模仿”神经母细胞瘤，但其组织病理学特征、分子遗传学改变及治疗反应模式均具有独特性。此类肿瘤的识别对避免误诊至关重要，未来需深入阐明其致癌机制以探索更有效的治疗策略。

我司实体瘤1560基因融合RNA检测可检测MN1相关融合在内超过1560种已知和未知融合变异，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求，辅助临床精准诊疗。

参考文献：

[1]Zhou J, Dan T, Zeng L, Xiong F, Pi G, Chen A, Liu H, Zhu S. Rubinstein-Taybi syndrome with ganglioneuroblastoma: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025 Mar 31;25(1):253. doi: 10.1186/s12887-025-05608-6. PMID: 40159473; PMCID: PMC11956269.

[2]Sharma S, Kamala R, Nair D, Ragavendra TR, Mhatre S, Sabharwal R, Choudhury BK, Rana V. Round Cell Tumors: Classification and Immunohistochemistry. Indian J Med Paediatr Oncol. 2017 Jul-Sep;38(3):349-353. doi: 10.4103/ijmpo.ijmpo_84_16. PMID: 29200688; PMCID: PMC5686981.